Le Destin de Lisa raconte les aventures et mésaventures de Lisa Plenke, une jeune fille douce, intelligente et cultivée mais dotée d'un physique plutôt ingrat. Avec ses grosses lunettes, son appareil dentaire et sa chevelure ébouriffée, elle peine à trouver un emploi. Par un concours de circonstances, elle parvient néanmoins à devenir l'assistante de David Seidel, le directeur général de la prestigieuse agence de mode Kerima Moda, dont elle va tomber amoureuse.
Gauche et naïve, la malheureuse Lisa doit faire face aux moqueries de ses collègues, notamment de la méchante Sabrina qui visait son poste, et à l'indifférence hautaine de son patron. Cependant, grâce à ses compétences professionnelles et à sa gentillesse naturelle, elle parviendra peu à peu à se faire une place au sein de l'agence et à s'imposer dans le monde impitoyable et superficiel de la mode.
